***Síndrome antifosfolípido***

El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la aparición de trombosis de repetición (tanto venosas como arteriales o de pequeño vaso), morbilidad en los embarazos (abortos o pérdidas fetales recurrentes) y alteraciones hematológicas (trombocitopenia o anemia hemolítica), asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF). Los AAF mejor conocidos son los anticuerpos anticardiolipina (AAC) y el anticoagulante lúpico (AL). Este síndrome puede ser primario o asociado a otra patología autoinmune subyacente, principalmente al lupus eritematoso sistémico (LES), en el cual aparece hasta en un 20-30% de estos pacientes.

Los anticuerpos antifosfolípidos  son una familia de inmunoglobulinas que inicialmente se pensaba reconocían fosfolípidos aniónicos. La evidencia reciente soporta la especificidad de los anticuerpos antifosfolípidos para complejos proteínas-fosfolípidos en vez de fosfolípidos solos.

En las membranas plásmaticas de las células humanas se encuentran fosfolípidos:

*Fosfatidilcolinas PC-- Eléctricamente neutras

*Fosfatidiletanolaminas PE-- Eléctricamente neutras

*Fosfatidilserinas PS ---Cargadas negativamente

*Fosfatidilinositoles PI--Cargadas negativamente

*** Las cardiolipinas se encuentran fundamentalmente  en las membranas mitocondriales y son muy abundante en el tejido cardiaco, también están cargadas negativamente.

*** Dependiendo del ambiente lípidico  los fosfolípidos adoptan una fase micelar en bicapa o una fase lamelar típica de las membranas biológicas o fase exagonal.

Los anticuerpos antifofolípidos son un conjunto heterogéneo de autoanticuerpos que inicialmente se supuso que estaban dirigidos frente a estructuras fosfolípidicas con carga negativa de las membranas celulares y que actualmente se sabe que van dirigidos contra complejos de fosfolípidos y proteínas.

*En los anticuerpos antifosfolípidos pueden diferenciarse dos grupos:

-Anticoagulante lúpico

-Anticuerpos contra la cardiolipina y contra otros fosfolípidos

*La presencia de anticuerpos antifosfolípidos en la actualidad  se asocia con un síndrome clínico bien definido que se caracteriza  principalmente por:

      -Trombosis vasculares

      -Trombocitopenia

      -Abortos espontáneos recurrentes

*Los mecanismos propuestos para explicar la presencia de trombosis o de daño tisular son:

-Inhibición de la actividad antirombótica del complejo proteína C/calcio/ S-fosfolípido

-Disminución de la producción endotelial de prostaciclina

-Daño mediado por anticuerpos a células endoteliales o neuronales.

-Activación plaquetaria (trombosis) o destrucción plaquetaria (Trombocitopenia)

*Los Anticuerpos antifosfolípidos que son patogénicos se dirigen contra la B2-Glicoproteína I, que es una proteína sérica que actúa como anticoagulante natural por su capacidad de unirse a fosfolípidos e inhibir la formación de trombina.

*La unión de B2Glicoproteína-I  a fosfolípido induce un cambio conformacional que expone el sitio antigénico reconocido por los anticuerpos antifosfolípido, aunque también existen anticuerpos que reconocen la proteína directamente.

Es por ello que se les ha redefinido como anticuerpos contra complejos fosfolípido-proteína.

*Inicialmente se pensó que el anticuerpo lúpico(AL) y los anticuerpos contra la cardiolipina, eran el mismo anticuerpo, pero se comprobó que pacientes con infecciones tenían actividad ACC pero no AL y no desarrollaban el síndrome antifosfolípido.

*Por otro lado un número significativo de enfermos con afecciones autoinmunes tenían una sola de las dos actividades y en algunos casos que ambas coerxistían pudieron separarse, concluyéndose que en algunas ocasiones se trata del mismo anticuerpo y en otras de dos anticuerpos diferentes.

*Los anti B2-Glicoproteínas-I tienen mayor sensibilidad y especificidad en la evaluación clínica de los pacientes con síndrome antifofolípid, de manera que se han descrito pacientes con este sindrome y valores no detectable de ACC, pero positivos para anti B2 glicoproteína-I.

*Los niveles de B2-GP-I disminuyen de manera significativa durante el evento trombótico lo que sugiere que su determinación seriada ayudaria a predecir que pacientes serian propensos a desarrollar trombosis.

*No se ha encontrado correlación entre los niveles de B2 GP-I  y los ACC, antes, durante o después del evento trombótico lo que indica que estos anticuerpos tienen diferencias inmunoquímicas.

El síndrome antifosfolípido se divide en tres grupos:

*SAF primario, en el que no hay causa subyacente del mismo.

*SAF secundario, asociado a enfermedades inmunológicas, infecciones, medicamentos y neoplasias.

*SAF catastrófico caracterizado por trombosis en tres o mas órganos, con afectación renal, neurológica e hipertensión arterial, la mayoria de las veces.

 Anticoagulante lúpico

La inhibición in vitro de la coagulación por el anticuerpo lúpico(AL) se cree que está causada por la unión de este a superficies fosfolipídicas procoagulantes, impidiendo de esta manera el proceso de coagulación.

*En principio se sugirió que el AL podían ser anticuerpos producidos en respuesta a fosfolípidos de membrana con configuración alterada como consecuencia de algún daño producido por virus, fármacos, factor de necrosis tumoral.

*Actualmente se sabe que los anticuerpos con actividad AL no están dirigidos contra fosfolípidos sino presumiblemente reconocen un epítope que se expone tras la unión de la protrombina a los fosfolípidos mediada por el calcio. Se ha señalado que también se dirigen contra la B2 Glicoproteína-I.

Anticuerpos anticardiolipinas

En 1990 se señaló que los anticuerpos anticardiolipina van dirigidos contra un antígeno complejo que incluye la B2 Glicoproteína-I, también denominada apoliproteína H, un inhibidor de la coagulación que se une a lípidos.

*La cardiolipina aparentemente experimenta un cambio conformacional cuando interacciona con la B2-Glicoproteína -I y la estructura resultante proporciona el epítopo inmunógeno que induce la producción de los anticuerpos anticardiolipinas.

-Los anticuerpos anticardiolipinas pueden estar dirigidos al complejo B2-Glicoproteína-I-cardiolipina o pueden estar dirigidos a la B2-Glicoproteína-I sola.

La actividad del anticoagulante lúpico también depende en la mayoria de los casos de la B2.Glicoproteína-I.

-Algunos anticuerpos anticardiolipinas relacionados con infecciones son inhibidos en su unión a cardiolipina en ELISA en presencia de B2 Glicoproteína-I sugiriendo que tienen especificidad diferente a los Anticuerpos anticardiolipinas cuya unión está aumentada por la B2 Glicoproteína-I.

***Los anticuerpos anticardiolipinas de personas con síndrome antifosfolípido son dependientes de la cardiolipina y de la B2 Glicoproteína-I.

*La B2GP-I se une a los fosfolípidos aniónicos e inhibe la vía intrínseca de la coagulación, la agregación plaquetaria adenosinfosfato dependiente y la actividad protrombina de las plaquetas. Los Anticuerpos anticardiolipina al necesitar de este confactor, interferiran con las acciones de la B2-Glicoproteína-I favoreciendo los fenómenos trombóticos.

*La trombocitopenia es frecuente en el Síndrome antifosfolípido, pero no tan severa como para causar hemorragias. se ha sugerido que los Anticuerpos antifosfolípidos se unen a los fosfolípidos presentes en la superficie externa de la membrana plaquetaria y causan así daño a la plaqueta.

*También estos anticuerpos se unen a las plaquetas provocando un aumento de captación y destrucción por el sistema reticuloendotelial con acortamiento de su supervivencia.

*Los anticuerpos anticardiolipina son una combinación de IgG, IgM e IgA. La clase IgG es la que mas prevalece y la que tiene mas correlación clínica.

Las personas con altos niveles de estos anticuerpos son propensos a desarrollar los síntomas clínicos, mientras que IgM o IgA son encontrados generalmente en asociación con IgG. Es poco común ver trombosis o pérdidas fetales con un isotipo IgM solo.