***Síndrome antifosfolípido***

El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la aparición de trombosis de repetición (tanto venosas como arteriales o de pequeño vaso), morbilidad en los embarazos (abortos o pérdidas fetales recurrentes) y alteraciones hematológicas (trombocitopenia o anemia hemolítica), asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF). Los AAF mejor conocidos son los anticuerpos anticardiolipina (AAC) y el anticoagulante lúpico (AL). Este síndrome puede ser primario o asociado a otra patología autoinmune subyacente, principalmente al lupus eritematoso sistémico (LES), en el cual aparece hasta en un 20-30% de estos pacientes.

Los anticuerpos antifosfolípidos  son una familia de inmunoglobulinas que inicialmente se pensaba reconocían fosfolípidos aniónicos. La evidencia reciente soporta la especificidad de los anticuerpos antifosfolípidos para complejos proteínas-fosfolípidos en vez de fosfolípidos solos.

En las membranas plásmaticas de las células humanas se encuentran fosfolípidos:

*Fosfatidilcolinas PC-- Eléctricamente neutras

*Fosfatidiletanolaminas PE-- Eléctricamente neutras

*Fosfatidilserinas PS ---Cargadas negativamente

*Fosfatidilinositoles PI--Cargadas negativamente

*** Las cardiolipinas se encuentran fundamentalmente  en las membranas mitocondriales y son muy abundante en el tejido cardiaco, también están cargadas negativamente.

*** Dependiendo del ambiente lípidico  los fosfolípidos adoptan una fase micelar en bicapa o una fase lamelar típica de las membranas biológicas o fase exagonal.

Los anticuerpos antifofolípidos son un conjunto heterogéneo de autoanticuerpos que inicialmente se supuso que estaban dirigidos frente a estructuras fosfolípidicas con carga negativa de las membranas celulares y que actualmente se sabe que van dirigidos contra complejos de fosfolípidos y proteínas.

*En los anticuerpos antifosfolípidos pueden diferenciarse dos grupos:

-Anticoagulante lúpico

-Anticuerpos contra la cardiolipina y contra otros fosfolípidos

*La presencia de anticuerpos antifosfolípidos en la actualidad  se asocia con un síndrome clínico bien definido que se caracteriza  principalmente por:

      -Trombosis vasculares

      -Trombocitopenia

      -Abortos espontáneos recurrentes

*Los mecanismos propuestos para explicar la presencia de trombosis o de daño tisular son:

-Inhibición de la actividad antirombótica del complejo proteína C/calcio/ S-fosfolípido

-Disminución de la producción endotelial de prostaciclina

-Daño mediado por anticuerpos a células endoteliales o neuronales.

-Activación plaquetaria (trombosis) o destrucción plaquetaria (Trombocitopenia)

*Los Anticuerpos antifosfolípidos que son patogénicos se dirigen contra la B2-Glicoproteína I, que es una proteína sérica que actúa como anticoagulante natural por su capacidad de unirse a fosfolípidos e inhibir la formación de trombina.

*La unión de B2Glicoproteína-I  a fosfolípido induce un cambio conformacional que expone el sitio antigénico reconocido por los anticuerpos antifosfolípido, aunque también existen anticuerpos que reconocen la proteína directamente.

Es por ello que se les ha redefinido como anticuerpos contra complejos fosfolípido-proteína.

*Inicialmente se pensó que el anticuerpo lúpico(AL) y los anticuerpos contra la cardiolipina, eran el mismo anticuerpo, pero se comprobó que pacientes con infecciones tenían actividad ACC pero no AL y no desarrollaban el síndrome antifosfolípido.

*Por otro lado un número significativo de enfermos con afecciones autoinmunes tenían una sola de las dos actividades y en algunos casos que ambas coerxistían pudieron separarse, concluyéndose que en algunas ocasiones se trata del mismo anticuerpo y en otras de dos anticuerpos diferentes.

*Los anti B2-Glicoproteínas-I tienen mayor sensibilidad y especificidad en la evaluación clínica de los pacientes con síndrome antifofolípid, de manera que se han descrito pacientes con este sindrome y valores no detectable de ACC, pero positivos para anti B2 glicoproteína-I.

*Los niveles de B2-GP-I disminuyen de manera significativa durante el evento trombótico lo que sugiere que su determinación seriada ayudaria a predecir que pacientes serian propensos a desarrollar trombosis.

*No se ha encontrado correlación entre los niveles de B2 GP-I  y los ACC, antes, durante o después del evento trombótico lo que indica que estos anticuerpos tienen diferencias inmunoquímicas.

El síndrome antifosfolípido se divide en tres grupos:

*SAF primario, en el que no hay causa subyacente del mismo.

*SAF secundario, asociado a enfermedades inmunológicas, infecciones, medicamentos y neoplasias.

*SAF catastrófico caracterizado por trombosis en tres o mas órganos, con afectación renal, neurológica e hipertensión arterial, la mayoria de las veces.

 Anticoagulante lúpico

La inhibición in vitro de la coagulación por el anticuerpo lúpico(AL) se cree que está causada por la unión de este a superficies fosfolipídicas procoagulantes, impidiendo de esta manera el proceso de coagulación.

*En principio se sugirió que el AL podían ser anticuerpos producidos en respuesta a fosfolípidos de membrana con configuración alterada como consecuencia de algún daño producido por virus, fármacos, factor de necrosis tumoral.

*Actualmente se sabe que los anticuerpos con actividad AL no están dirigidos contra fosfolípidos sino presumiblemente reconocen un epítope que se expone tras la unión de la protrombina a los fosfolípidos mediada por el calcio. Se ha señalado que también se dirigen contra la B2 Glicoproteína-I.

Anticuerpos anticardiolipinas

En 1990 se señaló que los anticuerpos anticardiolipina van dirigidos contra un antígeno complejo que incluye la B2 Glicoproteína-I, también denominada apoliproteína H, un inhibidor de la coagulación que se une a lípidos.

*La cardiolipina aparentemente experimenta un cambio conformacional cuando interacciona con la B2-Glicoproteína -I y la estructura resultante proporciona el epítopo inmunógeno que induce la producción de los anticuerpos anticardiolipinas.

-Los anticuerpos anticardiolipinas pueden estar dirigidos al complejo B2-Glicoproteína-I-cardiolipina o pueden estar dirigidos a la B2-Glicoproteína-I sola.

La actividad del anticoagulante lúpico también depende en la mayoria de los casos de la B2.Glicoproteína-I.

-Algunos anticuerpos anticardiolipinas relacionados con infecciones son inhibidos en su unión a cardiolipina en ELISA en presencia de B2 Glicoproteína-I sugiriendo que tienen especificidad diferente a los Anticuerpos anticardiolipinas cuya unión está aumentada por la B2 Glicoproteína-I.

***Los anticuerpos anticardiolipinas de personas con síndrome antifosfolípido son dependientes de la cardiolipina y de la B2 Glicoproteína-I.

*La B2GP-I se une a los fosfolípidos aniónicos e inhibe la vía intrínseca de la coagulación, la agregación plaquetaria adenosinfosfato dependiente y la actividad protrombina de las plaquetas. Los Anticuerpos anticardiolipina al necesitar de este confactor, interferiran con las acciones de la B2-Glicoproteína-I favoreciendo los fenómenos trombóticos.

*La trombocitopenia es frecuente en el Síndrome antifosfolípido, pero no tan severa como para causar hemorragias. se ha sugerido que los Anticuerpos antifosfolípidos se unen a los fosfolípidos presentes en la superficie externa de la membrana plaquetaria y causan así daño a la plaqueta.

*También estos anticuerpos se unen a las plaquetas provocando un aumento de captación y destrucción por el sistema reticuloendotelial con acortamiento de su supervivencia.

*Los anticuerpos anticardiolipina son una combinación de IgG, IgM e IgA. La clase IgG es la que mas prevalece y la que tiene mas correlación clínica.

Las personas con altos niveles de estos anticuerpos son propensos a desarrollar los síntomas clínicos, mientras que IgM o IgA son encontrados generalmente en asociación con IgG. Es poco común ver trombosis o pérdidas fetales con un isotipo IgM solo.

* Reacciones Inmunologicas del Asma *

Asma

El asma es una enfermedad inflamatoria por excelencia, en la cual intervienen varios grupos celulares, principalmente mastocitos, eosinófilos y linfocitos, con una contribución menor del endotelio, neutrófilos, macrófagos y epitelio bronquial.

 También es una condición fisiopatológica que se caracteriza por:

a) Disminución del calibre bronquial debido a aumento de la reactividad bronquial frente a distintos estímulos, que es reversible espontánea o farmacológicamente.

b) La presencia de inflamación de las vías aéreas, con infiltración de eosinófilos y células cebadas junto a descamación del epitelio y engrosamiento y desorganización de los tejidos de la pared bronquial que perpetúa la hiperreactividad bronquial.

Luego de la exposición a un alérgeno suceden dos fases inflamatorias: una temprana que aparece en el transcurso de minutos y otra tardía que se presenta después de seis horas. Los mastocitos residentes en la pared del bronquio constituyen los principales efectores de la respuesta temprana.

Respuesta temprana en asma: Los alérgenos forman complejos con IgE en la superficie de los mastocitos, activándolos. Tales células liberan mediadores inflamatorios.

Respuesta inflamatoria tardía: Los linfocitos T producen una serie de citocinas que estimulan a los eosinófilos y linfocitos B, perpetuando la cadena inflamatoria característica de la fase tardía del asma.
Los eosinófilos aparecen en la pared del bronquio 4 horas después de la exposición al estímulo alergénico inicial, pero el máximo reclutamiento aparece a las 24 horas. Estas células proceden de la médula ósea donde maduran bajo la acción de IL-3, IL-5 y factor estimulante de colonias granulocitos- macrófago.

Los eosinófilos también poseen múltiples compuestos preformados, la mayoría de los cuales son proteasas que inducen daño tisular y provocan denudación del epitelio bronquial. 

Las sustancias más importantes contenidas en los gránulos de los Eosinófilos, mastocitos y neutrofilos son la proteína básica mayor, la proteína catiónica del eosinófilo, la neurotoxina derivada del eosinófilo y la peroxidasa eosinofílica, leucotrienos y PAF (El factor activador de plaquetas).

Los linfocitos T CD4 cumplen un papel determinante en la etiopatogenia del asma, pues son los encargados de coordinar y perpetuar los mecanismos inflamatorios de la fase tardía, mediante la liberación de diversas citocinas.

El linfocito, además, puede iniciar la cascada inflamatoria tardía sin la presencia de los mastocitos, cuando el estímulo proviene de antígenos incorporados por células procesadoras de antígenos, como por ejemplo los macrófagos.

A partir de los fosfolípidos de membrana son formadas prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, que participan activamente en el fenómeno inflamatorio del asma.
Luego es liberado el ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana, sufriendo la acción de la enzima cicloxigenasa, para producir compuestos pertenecientes a la vía de las prostaglandinas (PG). La PGD2 es un agente broncoconstrictor potente, al igual que PGF2a. Una molécula análoga, el tromboxano A2, además de inducir espasmo del músculo liso bronquial parece participar también en los procesos inflamatorios y de hiperreactividad relacionados con el asma.

El ácido araquidónico también puede ser blanco de la lipoxigenasa para producir leucotrienos (LT). Entre estos, LTC4, LCD4 y LTE4 son los más importantes, pues intervienen en fenómenos de broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular.

En esta imagen se observa la red de citocinas que participa posiblemente en el asma.

 

                                 Factores desencadenantes

aérea por polvo, polen, moho, pelos o caspa de animales. Son especialmente alergénicos los pelos de gato y un insecto microscópico que habita en el polvo llamado Dermatophagoides.

*Alergénicos ambientales: contaminación

*Irritativos ambientales: humo producido por combustión de cigarrillos u otras sustancias, olores fuertes de pinturas, perfumes, limpiadores, polvo de tiza, carbón o talco.

Otros químicos irritantes el dióxido de sulfuro, el humo de lámparas de queroseno o de chimeneas etc.

*Alérgenos específicos: -algunos alimentos: del 6 al 8% de los niños con asma diversos aditivos de alimentos como la leche, los huevos, maní, las nueces , el trigo, el pescado y los mariscos.

Medicamentos como la aspirina u otros fármacos anti-inflamatorios tales como ibuprofeno.

*Climáticos: cambios bruscos en la temperatura y presión atmosféricas como el aire frío.

*Infecciosos: infecciones de las vías respiratorias, producidas por virus, bacterias, hongos o parásitos.Las infecciones virales, especialmente por virus sincitial respiratorio, parainfluenza y rinovirus, son los estímulos que con mayor frecuencia desencadenan los episodios de asma en los niños menores de 5 años.

*Psicológicos: Los factores emocionales por sí solos no pueden provocar el asma. Sin embargo, la ansiedad y la tensión nerviosa pueden causar fatiga, lo cual también puede aumentar los síntomas de asma y agravar un ataque.

*La hiperpnea del ejercicio constituye otro de los mecanismos desencadenantes de los cuadros de asma por lo que es más incapacitante en los adolescentes especialmente en aquellos que realizan actividades atléticas.

*Reflujo gastroesofágico: La enfermedad de reflujo gastroesofágico, afecta hasta al 89% de los pacientes con asma. Los síntomas incluyen acidez estomacal grave o repetida, eructos, asma nocturna, mayores síntomas de asma después de comidas o ejercicio, o frecuente tos y ronquera.

Mecanismos inmunopatologicos

Respuesta primaria y secundaria

Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta secundaria o adaptativa Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes.

Las diferencias esenciales son:

* En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza en menor tiempo el nivel de células plasmáticas.

* La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria predomina la IgG.

* La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe al tipo de inmunoglobulina predominante y a la presencia de células memoria predominantemente en la respuesta secundaria.

*La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media más larga que la IgM, y además por el predominio antes indicado de células memoria, es más permanente y duradera en su acción que la primera.

Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patológicos, siendo en muchos casos el sistema inmune en sí la causa de enfermedad.  Esto se evidencia, por ejemplo en lo que ocurre cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, en cuyo caso aparecen reacciones de hipersensibilidad como las alérgicas y el asma, que cada vez son más frecuentes en la población.

En otros casos, el sistema inmune no reacciona adecuadamente, producto de algún tipo de inmunodeficiencia, haciendo muy vulnerable al individuo a una multitud de infecciones, especialmente las causadas por gérmenes oportunistas.

O cuando, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo.

También a veces, por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio sus componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad, en las que se lesionan tejidos causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la muerte del individuo.

Algunos de los mecanismos inmunopatológicos humorales y celulares son estos:



Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc., en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las células beta del páncreas respectivamente.

Así, la inmunidad protectora y la hipersensibilidad patológica pueden coexistir porque son manifestaciones del mismo tipo de respuesta inmune específica, donde las diferencias entre individuos en los patrones de respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes importantes de la progresión de la enfermedad y de su resultado clínico.

 

Mecanismos inmunológicos

Esta es una reseña de todo lo que se ha mencionado en clase y lo que he comprendido. y posteriormente menciono lo importante de los mecanismos humorales y mecanismos celulares.

*Para que la defensa se lleve a cabo en un ser vivo, los organismos disponen de una serie de barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas, y de un sistema especializado conocido como sistema inmune, que tiene la capacidad de identificar y destruir todo lo extraño que invade nuestro organismo.

Aqui en este esquema estoy representando los diferentes mecanismos de defensa que se activan en cada una de las personas.

El objetivo del sistema inmune es identificar antígenos que perjudiciales para el organismo, como ejemplo, virus y bacterias patógenos, y posteriormente su destrucción para preservar su integridad biológica.

Cabe mencionar que en la respuesta inmune participan moléculas, entre las que destacan las inmunoglobulinas (anticuerpos), las citocinas y sus receptores, el sistema de complemento, entre otras; Células inmunocompetentes, entre las que destacan linfocitos, monocitos, células dendríticas y otras; Órganos linfoides , que es el sitio donde se agrupan las células inmunocompetentes y entre los que destacan los primarios como timo y médula ósea y los secundarios como ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios.

En cada organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos, aunque siempre existe una actuación integrada de todos estos. La inmunidad de tipo innato están constituida por las barreras naturales, que las componen junto con la piel que aísla lo interior de lo exterior otra gran cantidad de elementos naturales, dentro de los cuales están las mucosas que actúan como un puesto fronterizo entre dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las secreciones  lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unión de los azúcares presentes en las paredes bacterianas, favoreciendo su destrucción, y la respuesta inmune innata propiamente dicha, en la que intervienen diversas moléculas como el complemento y ciertas citocinas; así como un conjunto de células, que en general se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo.

Adicional a los mecanismos de defensa innatos, existe la respuesta inmune adaptativa, que corresponde con la segunda línea de defensa del individuo y se caracteriza por desarrollarse solo y específicamente frente a cada una de las sustancias extrañas que han conseguido penetrar en el organismo y que no han sido previamente eliminadas por los mecanismos de la respuesta innata.  En esta respuesta participan prioritariamente linfocitos T, linfocitos B y las moléculas liberadas por estas células producto de su activación, como son los anticuerpos y las citocinas.

 

De los mecanismos inmunologicos adaptativos, tenemos a los celulares y humorales, a continuación hablare sobre los humorales..

La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de gérmenes patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un tratamiento adecuado.

En la respuesta inmune humoral inter vienen, como pieza central, los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen al antígeno a través de las inmunoglobulinas presentes en su membrana.Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune humoral.Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores. Sólo cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se produce la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación de células memoria y células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas, que serán el elemento efector final de la respuesta humoral.

El antígeno es reconocido por los linfocitos B pero los linfocitos T requieren que éste sea presentado por moléculas de histocompatibilidad presentes en células presentadoras de antígeno. como consecuencia se puede generar una respuesta humoral o celular según se activen los linfocitos T cd8 o se formen anticuerpos.
En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza en menor tiempo el nivel de células plasmáticas.

continúa  en la otra entrada.....